大蛇出现主线关卡的第八章第四关当中，在这里玩家会和蛇影组织的忍者战斗。然后来到这个章节的最后就会遇到大蛇。大蛇其实是大蛇丸的宠物， 在和大蛇丸打到一半的时候，大蛇丸就会召唤大蛇助力一起攻击。这个时候根据主线，名人也会召唤仙人蛤蟆进行对拼。要想击败大蛇，最重要的还是在前面就保存好状态，这样才能在战斗当中拥有过更高的容错。有了容错之后，即使出现失误也不会影响最后的结局。
要想在签前面关卡，先要对忍者做出选择。樱、佐助和仙人鸣人最好的组合，因为在战斗中，樱具备回复能力，可以有效回复队伍中成员的状态。 然后佐助有很强突进能力，单体伤害很高。仙人鸣人则更集中在群攻，技能范围大能很好的完成清怪。
在进入到章节后，轮换的顺序是樱打先手控制，将大部分敌人打眩晕后，仙人鸣人出场手搓一个螺旋手里剑，直接将第一个场景小怪斩掉就行。佐助前面小怪基本不用动手，可以将炁留到boss的时候。然后就让樱和名人配合攻击。在攻击的过程中，如果被小怪攻击，就切换成樱，在受伤之后再用技能回复状态。
来到最后大蛇丸boss的时候，整个应对的策略就要相对的做出一些调整。首先就是樱主抗伤，仙鸣消耗，佐助打小技能伤害，在残血之后再用奥义终结。在整个的战斗中，一定要确保仙鸣有较高的命中率，虽然仙鸣技能范围广，但伤害也是真的高。
