在游戏初期，玩家需要优先熟悉三位主角的切换机制和基本操作。侠盗猎车手5的核心玩法围绕三位主角展开，每位角色拥有独特的技能和背景故事。富兰克林擅长驾驶，迈克尔精于射击，而崔佛则擅长飞行和近战。掌握快速切换角色的技巧是高效完成任务的关键，尤其在需要多线操作的任务中。游戏中的地图非常大，建议先通过自由探索熟悉洛圣都的地理环境，包括主要街道、商店和隐藏地点。初期资金有限，可以通过完成简单的随机任务或支线任务积累第一桶金。
车辆操作是游戏中的重要环节，不同载具的性能差异显著。初期建议优先掌握基础驾驶技巧，包括转弯、漂移和紧急制动。偷窃或购买一辆性能稳定的车辆有助于快速移动，避免被警察追捕时陷入被动。武器方面，初期可用的装备较为基础，但合理利用掩体和瞄准系统能有效提升战斗效率。角色技能会随着使用频率提升，例如多驾驶能提高富兰克林的驾驶技能，频繁射击则会增强迈克尔的枪械熟练度。
任务系统分为主线、支线和随机任务三类。主线任务推进剧情发展，建议优先完成以解锁更多游戏内容。支线任务通常提供额外奖励或角色背景补充，而随机任务则考验玩家的临场反应能力。任务过程中需注意环境互动，例如利用爆炸物制造混乱或通过潜行避免正面冲突。股票市场是游戏中独特的赚钱方式，通过观察任务对股市的影响可进行低买高卖操作，但需谨慎选择投资时机。
在线模式为玩家提供了更丰富的合作与竞争体验。初期进入线上模式时，建议选择非公开战局以避免干扰，并优先完成新手教程以熟悉机制。被动模式可防止其他玩家攻击，适合独自探索或完成任务。线上赚钱方式多样，包括抢劫任务、竞速比赛和地产投资等，初期可参与简单任务积累资源。与好友组队能大幅提升任务完成效率，尤其是需要分工协作的抢劫任务。
游戏中的隐藏元素和彩蛋增加了探索乐趣，例如特定地点的神秘事件或特殊载具。初期不必刻意寻找这些内容，但随着游戏进度推进，可逐步发掘这些细节。角色外观和装备可通过商店自定义，定期更新服装和武器能提升沉浸感。合理分配时间和资源是长期游玩的关键，避免过度专注于单一玩法而导致体验失衡。
