求生之路2对抗模式是4v4非对称竞技玩法，玩家分为幸存者与特殊感染者两队，在同一关卡中交替阵营对战，幸存者目标是抵达安全室，感染者则要全力阻拦，最终按回合得分定胜负。
对抗模式标准对局为8人，4名幸存者与4名特殊感染者，难度固定为普通，适配对抗专属平衡机制。游戏采用回合制，每章节分两回合，首回合阵营确定后，次回合双方互换身份重新对战。计分核心为路程分加奖励分，路程分依据幸存者行进百分比计算，奖励分与抵达安全室的人数或剩余血量挂钩，两回合总分更高的阵营获胜。
幸存者方需紧密配合推进，明确分工是关键。先锋位持霰弹枪开路，应对突发特感突袭；火力位用步枪清理普通丧尸，压制特感血量；辅助位负责医疗补给，掩护后排并解救被控队友。行进中保持紧凑阵型又不扎堆，避免被Boomer胆汁或Tank范围伤害波及，合理利用油桶、瓦斯罐等道具清场，急救包优先分配给核心位，安全屋前卡点防守，集中火力封锁入口。
特殊感染者方主打伏击与控场，每名玩家随机操控Hunter、Smoker、Boomer、Spitter、Jockey、Charger中的一种，复活后有短暂无敌时间，每波进攻间隔约15秒。Hunter擅长高处俯冲爆发，Smoker用长舌拉扯打断阵型，Boomer喷吐胆汁吸引尸潮，Spitter远程酸液封锁区域，Jockey骑乘干扰移动，Charger直线冲撞打散队形。核心战力Tank登场
